Alterações genéticas e epigenéticas em pacientes com câncer pediátrico (2023)
- Authors:
- Autor USP: DANGONI, GUSTAVO DIB - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- DOI: 10.11606/D.41.2023.tde-11092023-135937
- Subjects: NEOPLASIAS; PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA PARA DOENÇA; METILAÇÃO DE DNA
- Keywords: Cancer genetic predisposition; Câncer pediátrico; Childhood cancer; DNA methylation; FIV; IVF; Metilação do DNA; Predisposição genética a câncer
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: O câncer pediátrico é um grupo complexo de doenças com etiologia multifatorial pouco elucidada. Diversos fatores de risco são associados com o desenvolvimento de tumores pediátricos, podendo ser demográficos, ambientais e/ou intrínsecos, como fatores genéticos. Parte dos casos é decorrente da presença de mutações germinativas altamente penetrantes em genes de predisposição a câncer. Adicionalmente, existe na literatura científica sugestão de associação de técnicas de reprodução assistida, como a fertilização in vitro (FIV), com aumento de risco de câncer pediátrico. Neste estudo, tivemos por objetivos a avaliação do impacto de fatores genéticos e epigenéticos na suscetibilidade ao câncer na infância. A primeira parte do estudo foi a análise de metilação de DNA (metiloma) de sangue periférico de 11 pacientes concebidos por FIV que desenvolveram câncer pediátrico, em comparação a grupos-controle, em busca de epivariantes potencialmente associadas com o risco de câncer pediátrico e FIV. Identificamos hipermetilação na região promotora do gene LHX6 no metiloma do grupo de pacientes FIV, gene que é um provável supressor tumoral - este resultado nos levou a propor que tal epimutação pode ter contribuído para aumento do risco de câncer na infância no grupo de pacientes concebidos por FIV aqui avaliado.Tal achado é preliminar e baseia-se em análise de um grupo pequeno, embora raro, de pacientes; a investigação do padrão de metilação da região promotora do gene LHX6 em grupo maior de crianças concebidas por FIV em comparação a controles poderia avaliar se tal modificação epigenética é um fenômeno que ocorre com frequência neste procedimento. A segunda parte do estudo realizado foi a análise de variantes germinativas raras potencialmente patogênicas de 22 pacientes com câncer pediátrico (sete deles do grupo gerado por FIV), sendo dez pacientes sindrômicos com fenótipos clínicos adicionais (sindrômicos) - por análise cromossômica por microarranjo e sequenciamento de exoma completo. Identificamos variantes germinativas raras, classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas, em genes reconhecidos de predisposição ao câncer (APC, LZTR1, MUTYH, PTEN, RB1, RECQL4, SQSTM1 e TP53) ou candidatos (JAG1, KAT6A, SETD5 e TNFRSF13B) em 45% dos pacientes. Foi possível identificar variantes germinativas patogênicas ou provavelmente patogênicas em genes reconhecidos de predisposição com padrão de herança dominante, compatíveis com o respectivo tipo tumoral, em 14% dos pacientes (APC, RB1, TP53), também foram detectadas variantes monoalélicas em genes reconhecidos de predisposição com padrão recessivo (MUTYH e RECQL4), em genes candidatos para a predisposição ao câncer (JAG1, KAT6A, SETD5 e TNFRSF13B) e/ou tumores que não são associados com o respectivo gene de predisposição.Com base nos resultados da análise de variantes germinativas, propomos novas associações entre o gene SETD5 com neuroblastoma; PTEN e leucemia mieloide aguda; JAG1 e hepatoblastoma; TNFRSF13B e histiocitose de células de Langherans; KAT6A e astrocitoma. Em quatro dos dez pacientes sindrômicos com câncer pediátrico pudemos identificar variantes associadas de maneira causal ao quadro clínico completo; portanto, em 60% dos pacientes sindrômicos, o quadro clínico não foi totalmente elucidado, mesmo após a realização da análise cromossômica por microarranjo e sequenciamento de exoma completo. Em resumo, a identificação de hipermetilação na região promotora do gene LHX6, bem como de variantes germinativas em genes de predisposição ao câncer, reconhecidos e candidatos, contribuíram para o diagnóstico molecular de parte dos casos e para a elucidação de possíveis causas do câncer pediátrico, além da proposição de novas associações gene/subtipo tumoral.
- Imprenta:
- Data da defesa: 26.06.2023
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- Cor do Acesso Aberto: gold
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ABNT
DANGONI, Gustavo Dib. Alterações genéticas e epigenéticas em pacientes com câncer pediátrico. 2023. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-11092023-135937/. Acesso em: 04 jun. 2024. -
APA
Dangoni, G. D. (2023). Alterações genéticas e epigenéticas em pacientes com câncer pediátrico (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-11092023-135937/ -
NLM
Dangoni GD. Alterações genéticas e epigenéticas em pacientes com câncer pediátrico [Internet]. 2023 ;[citado 2024 jun. 04 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-11092023-135937/ -
Vancouver
Dangoni GD. Alterações genéticas e epigenéticas em pacientes com câncer pediátrico [Internet]. 2023 ;[citado 2024 jun. 04 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-11092023-135937/
Informações sobre o DOI: 10.11606/D.41.2023.tde-11092023-135937 (Fonte: oaDOI API)
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