Otimização de neolignanas como protótipos farmacêuticos para a leishmaniose visceral: mecanismo de ação e estudos farmacocinéticos (2023)
- Authors:
- Autor USP: OLIVEIRA, MAIARA AMARAL DE - FM
- Unidade: FM
- DOI: 10.11606/T.5.2023.tde-30052023-165819
- Subjects: FARMACOCINÉTICA; LEISHMANIA INFANTUM; TERAPÊUTICA
- Keywords: Drug Discovery; Leishmania infantum; Leishmaniasis; Lignans; Pharmacokinetics; Terapeutics
- Language: Português
- Abstract: A leishmaniose visceral é uma protozoose negligenciada de elevada mortalidade, cujo tratamento disponível apresenta diversas limitações, representando um sério desafio para a saúde pública. Diante deste cenário e considerando a elevada biodiversidade e quimiodiversidade disponível, produtos naturais representam uma fonte promissora de novos protótipos farmacêuticos. Neste contexto, no presente trabalho foi realizado o estudo do potencial anti-L. (L.) infantum de uma nova série de 55 compostos sintéticos e 2 semissintéticos derivados da neolignana desidrodieugenol B, isolada da planta brasileira Nectandra leucanta. Dentre eles, 19 exibiram atividade em amastigotas intracelulares com valores de CE50 variando entre 3 e 36,6 M. A neolignana PP480 foi a mais promissora, apresentando a maior seletividade (>20) e, portanto, sendo selecionada para aprofundamento dos estudos. Por meio de predições in silico, foi demonstrado que este derivado apresenta propriedades físico-químicas e perfil druglikeness adequados, sem apresentar semelhanças estruturais com compostos de interferência (PAINS). A avaliação da toxicidade em eritrócitos, indicou que o composto não induz atividade hemolítica nas concentrações máximas testadas. Ademais, utilizando diferentes abordagens de espectrofluorimetria e citometria de fluxo, foi possível a investigação do mecanismo de ação do composto PP480 em promastigotas de L. (L.) infantum. Em suma, foi proposta uma atividade baseada na alcalinização deacidocalcissomos e concomitante liberação de cálcio. Associadas, essas alterações, possivelmente induzem um desarranjo mitocondrial, com sucessivo colapso da cadeia bioenergética, redução dos níveis de ATP e de espécies reativas de oxigênio (ROS). Também foi constatado pela análise de proteínas totais e espectrometria de massas (MALDI-TOF/MS), que este derivado interfere no perfil proteico dos parasitas. Sendo assim, foi possível sugerir que o composto PP480 promove uma morte celular do tipo autofágica. Adicionalmente, foi observada uma ação imunomodulatória nas células hospedeiras, com redução de citocinas de resposta Th1 e Th2, caracterizando uma atividade anti-inflamatória. Um estudo do perfil farmacocinético in vivo, demonstrou parâmetros promissores do composto no organismo, incluindo uma meia vida plasmática (T1/2) média de 21h, recomendando assim, análises mais detalhadas para definição de um regime posológico adequado. Por fim, estes resultados enfatizam o potencial promissor do desidrodieugenol B como protótipo para a síntese de novos fármacos anti-Leishmania, e fornecem um ponto de partida para futuros estudos pré-clínicos de eficácia in vivo
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- Data da defesa: 09.02.2023
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ABNT
OLIVEIRA, Maiara Amaral de. Otimização de neolignanas como protótipos farmacêuticos para a leishmaniose visceral: mecanismo de ação e estudos farmacocinéticos. 2023. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2023. Disponível em: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5179/tde-30052023-165819/. Acesso em: 04 jun. 2024. -
APA
Oliveira, M. A. de. (2023). Otimização de neolignanas como protótipos farmacêuticos para a leishmaniose visceral: mecanismo de ação e estudos farmacocinéticos (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5179/tde-30052023-165819/ -
NLM
Oliveira MA de. Otimização de neolignanas como protótipos farmacêuticos para a leishmaniose visceral: mecanismo de ação e estudos farmacocinéticos [Internet]. 2023 ;[citado 2024 jun. 04 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5179/tde-30052023-165819/ -
Vancouver
Oliveira MA de. Otimização de neolignanas como protótipos farmacêuticos para a leishmaniose visceral: mecanismo de ação e estudos farmacocinéticos [Internet]. 2023 ;[citado 2024 jun. 04 ] Available from: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5179/tde-30052023-165819/
Informações sobre o DOI: 10.11606/T.5.2023.tde-30052023-165819 (Fonte: oaDOI API)
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