Efeito combinado da vildagliptina e do valsartan no tratamento da insuficiência cardíaca em ratos (2019)
- Authors:
- Autor USP: ARRUDA JUNIOR, DANIEL FRANCISCO DE - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: INSUFICIÊNCIA CARDÍACA; SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA; ENZIMAS PROTEOLÍTICAS; HORMÔNIOS DO TRATO GASTROINTESTINAL; FÁRMACOS (METABOLISMO E NUTRIÇÃO); RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
- Keywords: Dipeptidil peptidase 4; Dipeptidyl-Peptidase IV; Glucagon-like peptide 1; Heart failure; Peptídeo 1 semelhante ao glucagon; Renin-angiotensin system; Valsartan; Valsartana; Vildagliptin; Vildagliptina
- Language: Português
- Abstract: A inibição da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), enzima responsável pela degradação do hormônio incretina peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), representa uma terapia efetiva e segura para os pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Contudo, devido à miríade de ações fisiológicas do GLP-1, além de seus outros substratos endógenos, o efeito da inibição da atividade da DPPIV pode ir muito além do benefício glicêmico, promovendo ações cardio, vaso e renoprotetoras. Neste contexto, dados publicados previamente por nosso laboratório demonstram que na insuficiência cardíaca (IC) não associada ao diabetes há aumento da atividade e da abundância da DPPIV no plasma e no endotélio cardíaco, sugerindo que esta peptidase desempenhe papel importante na fisiopatologia da IC. Consistente com esta ideia, demonstramos que a inibição da DPPIV atenua significativamente a disfunção cardíaca em ratos submetidos à injúria miocárdica por meio de ablação com radiofrequência. Esta melhora inclui diminuição da pressão final diastólica do ventrículo esquerdo, aumento da performance sistólica e diminuição da rigidez da câmara cardíaca. O papel central do sistema renina-angiotensina na fisiopatologia da IC é bem estabelecido. A angiotensina II é um potente vasoconstritor arterial e mediador importante da retenção renal de sódio e água em túbulos renais. Além disso, a angiotensina II potencializa a liberação neural de catecolaminas, é arritmogênica, promove hiperplasia vascular e hipertrofia miocárdica patológica, bem como estimula a morte dos cardiomiócitos. Em consequência, o antagonismo dos receptores deangiotensina II constitui uma das bases do tratamento da IC. Diante do exposto, este estudo teve como objetivo testar a hipótese de que a associação entre um inibidor da DPPIV e um antagonista do receptor de angiotensina II promove efeitos terapêuticos sinérgicos quando administrados a ratos com insuficiência cardíaca congestiva. Para tal, ratos Wistar pesando ±250g foram submetidos à ablação por radiofrequência do ventrículo esquerdo para indução de insuficiência cardíaca (HF) ou cirurgia fictícia (Sham). Seis semanas após a cirurgia os ratos foram distribuídos em 5 grupos e tratados por via oral (gavagem) durante quatro semanas: 1) Sham + Veículo (água); 2) HF + Veículo (água); 3) HF + Valsartan (30mg/kg/dia); 4) HF + Vildagliptina (120mg/kg/dia); 5) HF + Assoc (120 mg/kg/dia Vildagliptina + 30 mg/kg/dia Valsartan). Os ratos com IC tratados com veículo apresentaram elevação do BNP plasmático total, congestão pulmonar, hipertrofia cardíaca e maior deposição de colágeno em miocárdio remanescente quando comparado ao grupo Sham. Por sua vez, tanto a monoterapia com valsartan ou vildagliptina como o tratamento combinado reduziram significativamente os níveis circulantes de BNP. Além disso, todos os tratamentos foram eficazes em diminuir a congestão pulmonar, hipertrofia cardíaca e fibrose intersticial em comparação ao grupo IC. O grupo HF + Veículo apresentou maior atividade e abundância da DPPIV no plasma e coração comparado com os ratos Sham. Demaneira interessante, verificamos que a atividade da DPPIV no plasma e no coração foi menor não somente nos ratos HF que receberam vildagliptina, mas também naqueles que receberam monoterapia com valsartan, em comparação aos ratos HF tratados com veículo. Adicionalmente, relatamos que o inibidor da DPPIV vildagliptina reduz a concentração de angiotensina II cardíaca, ao passo que o antagonista do receptor AT1 valsartan é capaz de reduzir a atividade da DPPIV no plasma e no coração de ratos com IC. Em conjunto, estes dados sugerem que não há efeito cardioprotetor aditivo da administração de inibidor da DPPIV e de antagonista de receptor AT1 em ratos com IC muito possivelmente em decorrência de uma possível sobreposição de vias cardioprotetoras ativadas por estes fármacos
- Imprenta:
- Data da defesa: 30.08.2019
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ABNT
ARRUDA JUNIOR, Daniel Francisco de. Efeito combinado da vildagliptina e do valsartan no tratamento da insuficiência cardíaca em ratos. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-08112019-163309/. Acesso em: 03 jun. 2024. -
APA
Arruda Junior, D. F. de. (2019). Efeito combinado da vildagliptina e do valsartan no tratamento da insuficiência cardíaca em ratos (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-08112019-163309/ -
NLM
Arruda Junior DF de. Efeito combinado da vildagliptina e do valsartan no tratamento da insuficiência cardíaca em ratos [Internet]. 2019 ;[citado 2024 jun. 03 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-08112019-163309/ -
Vancouver
Arruda Junior DF de. Efeito combinado da vildagliptina e do valsartan no tratamento da insuficiência cardíaca em ratos [Internet]. 2019 ;[citado 2024 jun. 03 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5166/tde-08112019-163309/
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